BRAF突变可导致MAPK通路的组成性激活，并与结直肠癌的免疫激活分子亚型相关。对于BRAF V600E突变型转移性结直肠癌（CRC）创盈在线，当靶向治疗联合抗上皮生长因子受体（EGFR）治疗时，显著改善了这些患者的预后。然而，大多数患者最终会出现疾病进展。本文报告了 1 例转移性错配修复缺陷、BRAF V600E突变型CRC患者，尽管初始疾病负荷较高（包括腹膜受累），但接受维莫非尼联合西妥昔单抗及化疗后获得了持久的完全缓解。最近针对BRAF V600E突变型CRC患者进行的抗EGFR/抗BRAF V600E联合治疗的临床试验发现了少数应答显著的病例。进一步研究联合靶向治疗和化疗方案以及BRAF突变的免疫原性特征可能会产生有前景的结果。
背 景
涉及BRAF原癌基因的突变存在于 3%-4% 的癌症中，其中BRAF V600E是最常见的变异。BRAF V600E突变在转移性结直肠癌（CRC）中的估计患病率为 8%-12%。值得注意的是，近 80% 的转移性错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）结直肠癌为BRAF突变型，这是由于MLH1启动子的高甲基化所致。BRAF编码一种参与MAPK信号通路的丝氨酸/苏氨酸激酶，该激酶发生突变时会导致激酶的组成性激活，从而引起细胞增殖。BRAF V600E突变通常与不良预后相关，研究表明其在II-IV期结直肠癌中的生存期有限，且对传统治疗药物的反应有限。
展开剩余84%维莫非尼是一种BRAF抑制剂，最初在不可切除的BRAF V600E突变型黑色素瘤中获批，因其显示出总生存期和无进展生存期的延长。相比之下，BRAF抑制剂单药治疗BRAF V600E突变型结直肠癌未显示出临床活性。随后的研究发现，通过KRAS/NRAS突变的肿瘤内异质性（位于MAPK通路中BRAF的上游）和EGFR的快速反馈激活是潜在的获得性耐药机制。BEACON试验评估了BRAF抑制剂恩考芬尼联合抗上皮生长因子受体（EGFR）抗体西妥昔单抗的疗效，结果显示与化疗相比，该联合方案改善了总生存期和无进展生存期（中位总生存期：8.4 个月 vs. 5.4 个月；中位无进展生存期：4.2 个月 vs. 1.2 个月），并因此获得美国食品药品监督管理局批准用于不可切除的BRAF V600E突变型结直肠癌的二线治疗。尽管该方案显著改善了生存期，但绝大多数患者仍会出现疾病进展。在此，我们报告 1 例特殊病例：1 例转移性BRAF V600E突变型结直肠癌患者接受维莫非尼联合西妥昔单抗及化疗后获得了持久的完全缓解（CR）。该患者同意发表其病例及相关照片。
病 例
患者男，68 岁，无明显合并症，因腹痛和贫血就诊，行结肠镜和内镜检查，发现升结肠环形肿块。肿块活检显示为低分化癌。不久后，患者出现发热和腹部压痛，入院治疗，随后接受急诊右半结肠切除术，术中发现肿块穿孔。病理检查再次显示为低分化癌，倾向于原发性结肠癌。肿块已侵犯结肠周围软组织，伴淋巴管血管侵犯。21 枚清扫淋巴结均未见癌转移。同期腹部CT仅见非特异性肝病灶，活检未见恶性。诊断时临床分期为pT3N0M0。确诊后，患者开始接受FOLFOX方案全身化疗。6 个周期后复查影像学检查显示结肠周围坏死性淋巴结肿大，盲肠周围 5.5×5.2 cm局部复发，累及邻近小肠腹膜后，高度符合癌转移。肿瘤组织下一代测序（NGS）显示BRAF V600E突变（c.1799T>A p.V600E）和PIK3CA突变（c.1173A>G p.I391M）创盈在线，伴MLH1启动子甲基化，符合高度微卫星不稳定（MSI-H）表型。患者开始接受FOLFIRI联合西妥昔单抗治疗 2 个周期，随后因影像学进展入组一项维莫非尼联合西妥昔单抗及伊立替康的I期临床试验。维莫非尼初始剂量为 720 mg口服。试验开始约 2 个月后，腹部计算机断层扫描（CT）显示复发灶几乎完全消退，淋巴结肿大显著影像学缓解。完成 5 个周期后，患者出现肠梗阻，并发穿孔及脓肿，暂停治疗。约 2 个月后，患者再次出现肠梗阻，接受回肠切除术、肠系膜肿块切除术、回结肠吻合术及一期回横结肠造瘘术。手术病理显示肠系膜肿块坏死及纤维化，可能符合坏死淋巴结；切除的小肠和结肠可见多发粘连，伴异物巨细胞反应、纤维化及慢性黏膜损伤，但未发现肿瘤组织。术后约 2 个月，复查腹部CT未见疾病证据，恢复治疗。患者出现 2-3 级腹泻，需将维莫非尼剂量减至 240 mg每日两次，并于治疗开始后 18 个月时最终停用伊立替康。治疗开始后 60 个月时，因额外获益不明确及患者意愿，停用西妥昔单抗输注。患者继续遵循试验方案治疗 89 个月，期间每 3-6 个月行常规影像学检查，随后转为相同剂量的维莫非尼标准治疗。末次随访时（开始维莫非尼治疗后 120 个月），患者仍维持完全影像学缓解（图1）。治疗期间与影像学检查同步检测的癌胚抗原水平波动于 3.3-11.4 ng/mL。初始治疗时未检测循环肿瘤DNA。
▲图1 BRAF V600E/MSI-H病例的CT影像
讨 论
本文报告 1 例BRAF V600E突变且高度微卫星不稳定（MSI-H）转移性结直肠癌（mCRC）患者，尽管初始疾病负荷高（包括腹膜受累），但在启动BRAF/EGFR抑制剂联合治疗后10年无疾病证据。值得注意的是，患者出现显著且快速的应答，导致小肠梗阻，需手术干预。尽管在免疫检查点抑制剂治疗中观察到持久的完全缓解（如错配修复缺陷（dMMR）结直肠癌接受免疫检查点阻断后），但鉴于驱动基因改变的异质性及反馈通路的激活（最终导致治疗耐药），靶向治疗实现持续完全缓解并不常见。在BEACON试验中，评估了BRAF抑制剂与抗EGFR联合方案（不含伊立替康），4.5%（n=10）的患者达到完全缓解，但应答持续时间未知，最长随访时间为18个月。[7]SWOG S1406研究将106例BRAF V600E突变型mCRC患者随机分配接受伊立替康联合西妥昔单抗加维莫非尼（VIC方案）或伊立替康联合西妥昔单抗治疗，在17%有应答的患者中未观察到完全缓解，表明这种情况并不常见。
持久完全缓解的一种可能解释是，BRAF抑制引发了强烈的抗肿瘤免疫应答。BRAF突变与PD-L1表达增加及结直肠癌的免疫激活分子亚型（共识分子亚型1）相关。此外，与野生型肿瘤相比，BRAF突变肿瘤的免疫细胞浸润水平更高。本例患者肿瘤为MSI-H表型，该表型与免疫原性增强及免疫浸润增加相关，这可能解释了BRAF V600E突变/MSI-H结直肠癌相比BRAF V600E突变/微卫星稳定（MSS）表型具有更好的总生存期。一项单臂I/II期试验研究了恩考芬尼（BRAF抑制剂）、西妥昔单抗与纳武利尤单抗（PD-L1抑制剂）联合方案，在MSS、BRAF V600E突变型mCRC中显示出令人鼓舞的结果，总缓解率（ORR）为45%，疾病控制率（DCR）为95%，提示在此背景下联合免疫治疗可能具有获益。[13]此外，一项II期研究评估了PD-L1抑制剂、BRAF抑制剂与MEK抑制剂联合治疗BRAF V600E突变型mCRC，结果显示临床结局较好的患者其治疗后肿瘤细胞中T细胞特征上调更显著，ORR为24.3%，DCR为70.3%。正在进行的随机III期SEAMARK试验（NCT05217446）旨在评估恩考芬尼、西妥昔单抗与帕博利珠单抗（PD-L1抑制剂）联合方案在MSI-H mCRC中的疗效，其结果值得期待。另一种假设是，伊立替康与EGFR/BRAF联合抑制剂的联合使用可能在肿瘤细胞产生耐药前已充分清除肿瘤细胞。部分结直肠癌可能高度依赖单一通路，因此抑制该通路可产生显著应答。对于许多靶向治疗而言，可能关键在于充分阻断信号通路以防止耐药。因此，更强效且选择性更强的抑制剂及药物联合方案将具有研究价值。
目前已发现的可识别对BRAF靶向治疗有应答的肿瘤患者的生物标志物较少。在SWOG S1406试验中，循环肿瘤DNA中BRAF V600E突变型等位基因频率的下降与无进展生存期改善相关。其他可能有意义的生物标志物包括RNF43和转录组特征。
鉴于患者复杂的临床病程，各种治疗对其结局的具体贡献尚不明确。例如，难以排除患者单独或作为双联方案的一部分接受伊立替康、维莫非尼或西妥昔单抗也可能获得类似应答的可能性。然而，一项关于BRAF V600E突变型mCRC肿瘤异种移植物的研究发现，与单独使用FOLFIRI或恩考芬尼联合西妥昔单抗相比，接受FOLFIRI联合恩考芬尼加西妥昔单抗的肿瘤生长抑制最显著，提示存在叠加获益。此外，本例未检测除下一代测序（NGS）外与应答相关的分子特征。总之，本病例表明，针对结直肠癌中存在的基因变异（如BRAF V600E）的治疗，在合适的临床背景下可带来持续完全缓解。需要进一步研究以在更多患者中发挥靶向治疗的潜力。
参考文献：
Fox DA, Bhamidipati D创盈在线, Kopetz S, Hong DS. Durable Remission After Targeted Therapy in BRAF V600E-Mutant Metastatic Colorectal Cancer: Case Report. J Immunother Precis Oncol. 2025 Jan 10;8(1):11-14. doi: 10.36401/JIPO-24-16. PMID: 39811421; PMCID: PMC11728385.
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